Nella prima parte della puntata, dopo l'editoriale dedicato alla vicenda di Chiara Petrolini - la ventiduenne accusata di aver ucciso e sepolto nel giardino di casa, in provincia di Parma, i suoi due figli appena nati - un confronto sul referendum in materia di giustizia tra l'ex magistrato del pool Mani Pulite Antonio Di Pietro in rappresentanza del fronte del Sì e il sindaco di Benevento ed ex ministro della Giustizia Clemente Mastella in rappresentanza del fronte del No. Nella seconda parte, invece, un approfondimento sulla situazione in Medioriente tra cronaca e analisi degli aspetti geopolitici e geoeconomici, con un focus sulla situazione nello Stretto di Hormuz, sull'allargamento del conflitto, sulla nuova guida dell'Iran e sulla situazione in Libano. Ospiti, Davide Tabarelli, tra i massimi esperti di mercati energetici, e Alessia Melcangi, storica e analista di geopolitica. Ospite, poi, della terza parte il cantante Francesco Renga. Durante la trasmissione si danno aggiornamenti sulla classifica dei brani del Festival più venduti.
XXI Secolo è trasmesso da Rai 1 il lunedì 16 marzo 2026 alle ore 23:40.
